2016 年，一家名为 Novome Biotechnologies 的初创公司在硅谷成立。它被视为微生态药物领域的明星，凭借“工程化肠道共生菌”这一颠覆性概念迅速吸引了顶级资本和科学家的目光。短短几年间，公司累计融资上亿美元，甚至被外界认为可能成为“下一个基因治疗奇迹”。然而，故事的走向却出乎意料——2023 年，Novome 在临床转化的重重阻力和资金困境中宣布倒闭，留下一地叹息。

更有趣的是，他们的研发管线成果却以题为“Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic”的研究型论文形式登上了2025年7月17日的顶刊Science。研究展示了一种在人类体内精准调控工程菌定殖的策略：通过对普通肠道共生菌进行基因编辑，使其依赖一种来自海藻的特殊多糖—卟啉，作为“生态位开关”，从而实现了可控的体内存活。实验结果不仅证明了这种系统的可行性，还为未来微生态疗法打开了全新的想象空间。

在论文发表后，Novome 的创始人也在 LinkedIn 上留下了颇为动情的感慨。他既惊叹于生命系统的复杂与精妙，也直言从基础科学发现到真正走向临床应用之间存在着一道难以跨越的鸿沟。这项最终以论文形式呈现的工作，其背后投入了近十年的心血与接近一亿美元的资金支持。它不仅是一篇凝聚巨大科研投入的研究，更是一段充满希望与挫折的药物研发历程，映射出在医学前沿，科学理想与临床现实之间始终存在的张力与挑战。

工程微生物减少大鼠尿草酸盐

原发性高草酸尿症（EH）由草酸盐过度吸收引起，常致复发性肾结石。抗生素使用导致的草酸盐降解菌群减少与其密切相关。目前拟杆菌科天然不具备草酸盐代谢能力。为赋予普通拟杆菌（P. vulgatus）降解功能，研究者构建了含5–7个关键基因的草酸盐代谢通路。优化后的工程菌株在体外可高效将草酸盐转化为甲酸盐（最高15 mM/h），并保持良好生长特性。选定的sZR0310通路在大鼠EH模型中实现稳定定植（10^8–10^10 CFU/ml），使尿草酸盐水平降低约47%。进一步在Roux-en-Y 胃旁路手术模型中，该工程菌完全阻止了术后尿草酸盐的升高。

图1. 拟杆菌科与工程草酸降解减少尿草酸在大鼠EH模型

必要的基因调控可以实现可逆的移植

研究者为实现可控清除，在降草酸功能的 P. vulgatus 上构建了治疗菌株 NB1000S，其生长依赖饮食卟啉。通过将必需基因 argS 的启动子替换为卟啉诱导型元件，NB1000S 在撤去卟啉时可被有效清除。小鼠实验显示，NB1000S 在多数宿主中消失，少数出现因突变导致的反弹，但长期实验未见逃逸削弱的情况。相比对照菌株，NB1000S在宿主肠道中的可控性显著提高。这一策略证明了利用饮食分子作为“生态位开关”实现工程菌的可逆定植，在保障安全性的同时为临床应用奠定了基础。

图2. 结合卟啉的利用和必要的基因调控，可以实现可逆的植入

工程微生物在健康志愿者体内的定植受到控制

在一项 I/IIa 期临床试验中，39 名健康志愿者接受 NB1000S和不同剂量卟啉。结果显示：在辅助下，NB1000S 能实现剂量依赖性定植，并在停用卟啉后多数个体中被完全清除。少数受试者出现因基因突变导致的持续定植，抗生素治疗未能有效清除。NB1000S耐受性良好，不良反应轻微，且对肠道菌群整体多样性无显著影响。这表明饮食分子驱动的可控定植策略在人体内具有可行性与安全性。

图3. 治疗菌株NB1000S对健康志愿者卟啉的剂量依赖性定植

冗余机制可防止条件减毒逃逸突变体的产生

在临床试验及人体化小鼠中观察到条件减毒菌株逃逸后，作者构建恒定培养器模型验证机制。全基因组测序显示，逃逸株95%源自HTCS点突变恒活化，其余5%由必需基因启动子重排驱动。为降低逃逸概率，作者设计三重条件减毒系统，将卟啉糖感应域驱动三个必需基因，通过三个正交启动子实现控制。该系统在恒定培养器及常规饲养小鼠中显示显著清除效果，菌株丰度下降至检测下限，并在大多数个体中无法复苏。尽管如此，在特定微生物群背景下仍存在有限复苏现象，且全基因组及功能分析未发现遗传突变，提示其体内持续存在可能依赖非遗传机制。

图4. 通过嵌合卟啉传感器的附加条件衰减层改善了衰减

临床2期显示遗传交换明显

在二期研究中，NB1000S在接受RYGB或BPD-DS手术的高草酸尿患者中口服后定植不稳定且菌密度较低，可能与高草酸环境下菌株适应性缺陷或既有卟啉利用菌株占据有关。qPCR分析显示，多数患者样本卟啉PUL拷贝数高于草酸代谢途径。全基因组测序揭示，两株NB1000S发生大段HGT（667–724 kb），替换草酸途径及条件减毒模块；另三株原生Phocaeicola通过HGT获得NB1000S卟啉PUL。引入ICE可增强外向HGT，而拉大两个关键卟啉基因间距200 kb可将HGT频率降低>10,000倍。尿草酸/肌酐比值分析显示定植个体较非定植或安慰剂下降显著（P=0.03）。两期研究中未见严重产品相关不良事件，耐受性良好。

图5. 在EH患者中发现了大的HGT事件，而在健康志愿者中没有

综上所述，这项研究揭示了通过多层次条件性减弱策略调控微生物定植与代谢功能的可能性，为微生态药物干预高草酸尿提供了实验和理论依据。NB1000S管线的开发历经多年探索，从分子机制、基因工程到患者临床试验，折射出微生物治疗从基础研究走向临床应用的复杂路径。尽管在顶尖学术期刊上获得了突破性的成果，这一管线最终未能转化为可持续的商业化产品，也凸显了从实验室发现到临床疗效验证之间存在的巨大技术与实践鸿沟。整个过程虽然耗费了巨额资金，但积累了丰富的科学经验，展示了生命体系的高度复杂性和不可预测性。对研究者而言，这既是一段关于创新药物研发的真实故事，也是一种警示：基础科学发现与临床落地之间，仍需要更多系统性研究、优化策略和耐心等待才能实现真正的疗法转化。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu8000

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